无忌在贞观朝，自己谨慎，加之长孙皇后的敦促，虽处于重位，但却谨慎避嫌，在太宗朝复杂的订立储位的过程中，长孙无忌发挥了决定性的作用。
贞观十七年，太子李承乾被告谋反，被废为庶人，依据皇位继承法，最有资格作太子的是长孙皇后所生的魏王李泰和晋王李治。
魏王李泰好文学，深得太宗皇帝宠爱，太宗皇帝曾面许立为太子，晋王李治暗弱，不为太宗所喜。
最终，太宗皇帝在长孙无忌的推动下选择了晋王李治，太宗对于选择储君左右摇摆不定，当时诸多朝臣都拥立魏王李泰，长孙无忌和褚遂良等拥立李治。
太宗由于看中长孙无忌的身份和影响，以及他在关陇集团中的地位，唐朝建立的一个很大的基础就是关陇集团，出于对朝廷派别的利益分配和未来政治的权衡，太宗皇帝不得不慎重考虑长孙无忌的意见，最终只好立李治为太子。
长孙无忌选择李治为太子并不是为了政治利益的考量，更大程度上是为了自身的发展需求。
李治暗弱，易于把控，自身的地位和权势可以得到保全，李泰有权术和计谋，自己很可能被边缘化。
很显然，这又是长孙无忌的一次投注，估计他也看出来了，太宗皇帝时日无多，为了让长孙一门继续显赫下去，他必须再一次将手上的筹码全部押下去，押在易于控制的李治身上，能够赚到的显然要多过李泰。
果然，高宗即位后,“以无忌为太尉，兼检校中书令，知尚书，门下二省事”，长孙无忌可谓位极人臣。
永徽年间，高宗将政事尽托长孙无忌，可以说，当时的大唐帝国，实际执政的就是长孙无忌。
长孙无忌在稳定政局的同时，极力推行膨胀关陇集团势力的政策，从高宗即位至武氏立后的六年间，新任宰相凡六人，其中五人均出自关陇集团。
另外，长孙无忌也展开了对关陇集团内部的一系列清除动作，防止宗室势力篡权的行为。首先是高阳公主谋反案。
永徽四年，因为房遗爱参与荆王李元景谋反案而被牵连进去，这可谓是长孙无忌为排除宗室势力威胁新政权采取的残酷手段。
这次政治清洗案涉及的人数众多，皇室勋贵荆王李元景、高阳公主夫妇、巴陵公主夫妇等均被赐死，房玄龄家族几乎被清洗殆尽。吴王李恪被冤杀，其四子，仁、玮、琨、璄并流岭表。
长孙无忌还利用高阳公主案，杀了关陇贵族之一，李唐宗室李道宗，李道宗早年助太宗皇帝夺取河中之地，虎牢关之战、王世充之战皆立战功。
李道宗对长孙无忌独揽大权心怀不满，又得罪大书法家褚遂良，高阳公主案被牵连，流放广西柳州。
李道宗是武将代表，长孙无忌流放李道宗，使得武将体系对长孙无忌产生仇恨，长孙无忌毫无顾忌地就流放了李道宗，其他武将人人自危。
长孙无忌在高阳案后权力达到巅峰，但也为自己树敌无数，尤其是流放李道宗，杀李恪，这让长孙无忌在关陇集团内部彻底孤立。
最终，高宗废“王”立“武”，激化了长孙无忌和高宗之间的矛盾，这也为他后来不能善终埋下了祸根。
史书记载：“帝欲立武昭仪为后,无忌固言不可。帝密以宝器绵帛十余车赐之,又幸其第,摺三子皆朝散大夫。昭仪母复诣其家申请，许敬宗数劝之，无忌厉色折拒。”
此时唐朝宫廷内部分为两大阵营，一方以昭仪武则天为首，包括尚书左仆射李世绩、弘文馆学士许敬宗、弘文馆学士李义府。
另一方长孙无忌，拥有六大宰相，包括尚书右仆射褚遂良、侍中兼太子宾客韩瑗、中书侍郎来济、太子少师兼光禄大夫于志宁、中书令崔敦礼。
李世绩是武将出身，李道宗一事让他坚决站在武则天这一面，并且李世绩不是关陇贵族集团，他是山东人士，太宗皇帝死前故意贬职李世绩，就是为了让李治提拔他，进而抗衡实力太强的长孙无忌。
高宗李治此时也有感于长孙无忌权势过大，一直在长孙无忌和武后两大派之间中立。最终，高宗在获得李世绩的支持下，抛却了长孙无忌的反对，拥立武则天为皇后，这也标志着以长孙无忌为首的关陇集团的逐渐处于颓势。
武氏本不在关陇士族集团之内，而在她立后问题上自然会受到关陇士族集团的极力阻挠，但在借助长期受压抑的寒门庶族势力和处于附属地位的山东豪杰集团军事力量的支持下，再加之高宗的懦弱，终于艰难的登上了后位。
武后即位，长孙无忌一派受到了严重打击，褚遂良和韩瑗被诬告谋反，被贬和流放，显庆四年，在武则天的授意下，由许
（本章未完，请翻页）敬宗费尽心机，把长孙无忌编织进一桩朋党案。
许敬宗借处理太子洗马韦季方和监察御史李巢朋党案之机，诬奏韦季方与长孙无忌构陷忠臣近戚，要使权归长孙无忌，伺机谋反。
高宗懦弱昏庸，就下诏削去了长孙无忌的太尉官职和封邑，流徙黔州，但准许按一品官供给饮食，算是