灭韩之后，秦国稍事修正了一段时间，在秦始皇十五年（公元前232年)时，再次出动南北两路大军开始对赵国进攻。
此时已确定担任赵军统帅的名将李牧迅速做出了反应，他决定先集中兵力，迅速击溃从北面来犯的秦军；待取胜后，再攻击南面的秦军。定下决心后，李牧指挥的赵军最大程度上发挥出了自己机动灵活的特点，行动可谓风驰电掣，先给了进攻番吾的秦军以迎头重击，随后跟踪追击，一直驱逐北路秦军退出赵境；随后立即回师南进，声势所及，可说是锐不可当，南边漳河沿岸的秦军听说李牧军至，竟不战而走，而上党等地的秦军也纷纷撤退，俱都不敢应战，李牧之威一至于斯！！不愧为战国第一勇将！！！
秦军这一次的大举进攻再度宣告失败，赵国再次获取了胜利，但是，虽然在李牧的统率下，屡获胜局，但当初白起坑掉的四十万人实在是太狠了，这样一大批青壮年男子的死去，令现在赵国国内男丁在战争损失后再也难以补充。而单凭现有兵力实在无法对秦继续持久作战下去，必须立即寻求外援。
此时的诸侯国中，楚、魏业已削弱，燕、赵关系欠佳，唯有联和齐国，争取齐国人力物力的支持，赵国才能继续与秦国抗衡下去。遗憾的是，秦国虽然多次战败，但李斯等人早已察觉赵国兵力有缺，为防止赵国合纵之举，嬴政派遣一批能言善辩的策士到齐国进行游说活动，极力破坏齐、赵之间的联合，赵国联齐之举告败。
公元前230年，赵国境内发生特大旱灾，几乎颗粒无收，这一次的旱灾给了秦国再度出兵的最佳机遇。于是，秦国于次年再度对赵大举进攻，嬴政此次派出南北两路大军并抽调部分少数部族兵力参与作战，而赵军则在大将军李牧、副将司马尚的指挥下，继续对秦抗战。
此役秦军虽然尽力苦战，但在李牧神一般的指挥艺术下，两军纠缠日久依然胜负未分。嬴政和李斯等人反复计议，都认为秦国两次伐赵均被李牧所阻，虽然憋屈，但也都深感在军事上确实无法轻易取胜，于是决定改用反间计，付出重金收买赵国内奸、赵王的宠臣郭开在赵王面前造谣诬蔑李牧、司马尚企图谋反。
作死的事再一次出现在了赵国的统治者身上，赵王罢免了李牧和司马尚，改任赵葱、颜聚为赵军统帅，并以谋反为名，迅速地将名将李牧杀死，如果长平的四十万赵国将士在天有灵，相信他们也会为之而恸哭吧..
赵王中了秦国的反间之计，亲手为秦国灭赵铺平了道路，扫清了障碍；接任李牧职位的赵葱不负秦国所望，极快地败在了王翦的手下，赵军主力也很快被秦军击败，赵葱本人在乱军中被杀，而颜聚则收拾残兵退回到国都邯郸固守。
赵国的内奸郭开被秦收买后，死心塌地为秦国效劳，多方劝赵王投降算了；但赵国公子嘉则坚决反对，主张战斗到底，率领宗族、门客亲自参加了首都邯郸的保卫战。但赵王此时早已丧失斗志，便任由郭开摆布，很快下令开城向秦军投降。秦国攻下邯郸后，赵国灭亡了，公子嘉逃到代地称王，被称为代王。公元前222年秦将王贲率军攻伐代境，代亦灭亡，公子嘉自杀。至此，建国250多年的赵国最终灭亡。
赵国被秦灭国后，嬴政准备南下灭楚，但此刻两国的中间尚相隔一个魏国，魏国此时虽然早已不复当年之强盛，全国只剩下国都大梁附近的一些城邑，但毕竟是秦国进军楚地的事实障碍，于是嬴政决定先灭魏，再伐楚。
魏国国土处于“天下之枢”，具有极其优越的战略位置，但也正因为这个原因，诸侯间的战争频繁，大量削弱了魏的实力；加上多年来，在强秦的进攻下，魏军节节败退，只能不断割地求和，魏国大河以北的领土早被秦国吞食殆尽。公元前225年，嬴政派兵进攻魏国首都大梁，秦军领兵统帅王贲认为大梁城垣坚固，估计很难在短期内顺利攻拔，加上实地踏看之后，当年晋国智伯瑶的计谋再次上演。王贲名秦军士兵筑起大坝引大沟之水冲灌大梁城，经过三个月的浸泡，大梁城垣崩塌，魏王假无奈率众臣工出降，旋即被王贲所杀，魏国亦宣告灭亡，当初三家分晋中建立的韩、赵、魏三国至此俱亡，而秦国则在原来魏国土地上建立了东郡。
战国时期发展至此时，七雄只余四家，而原来地势偏僻的秦国已经占领了中原要冲，统一之势已完全不可阻挡！
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