晋武帝任命贾充为大都督，总领三军，即日从洛阳开拔。
贾充又不想出征，便推辞说：“现在攻伐东吴，时机不成熟，再说了，我现在已经老了，恐怕不能带兵出征了。”
晋武帝听后，便说：“阁下如果不去，那只有朕亲征了。”
贾充听罢，知道这次非他出征不可了，便只好接受。
这年冬十一月，晋国集结二十多万大军，兵分六路，东西并进。镇军将军琅邪王司马伷攻击徐中，安东将军王浑攻击江西地区，豫州刺史、建威将军王戎攻击武昌，平南将军胡奋攻击夏口，镇南大将军杜预攻击江陵，龙骧将军王濬、巴东郡监军唐彬从巴蜀顺长江而下。
马隆进入河西已经有些时日，却不见消息，朝廷认为这支远征军已经全军覆灭了。真实的情况又是怎样的呢？
马隆带着这支三千多人的远征军进入西河地区后，渡过温水，只见山壑纵横，路途狭隘，便放下大的车辆，以小车行驶。秃发树机能知道后，便率领数万人马占据要塞，阻击马隆。
马隆便令士卒在车上装有木屋，以防御箭石。一路前行，一路战斗，前进千里之遥，杀敌无数。
不久马隆便派信使来到洛阳上报军情，晋武帝一看来信，便抚掌大笑，众人也都祝贺武帝用人得善。
次日，晋武帝登上金銮宝殿，对众位大臣说：“要是听了你们的意见，凉州早就没了。”并下诏封马隆为宣威将军，特赐符节。
马隆返抵武威郡时，鲜卑酋长猝跋韩且万能甚为恐慌，便只好率数万人归降。
这年十二月，马隆与秃发树机能决一死战，最终斩杀秃发，致使凉州全面平定。晋武帝得知凉州平定后，北部鲜卑的威胁终于解除，便对南下攻打吴国更为有信心。
贾充身为大都督，并没有亲自南下，而是躲在襄阳。实际的指挥权由杜预来执行。不久，晋国大军便取得全线胜利，下一步便是合围吴国首都建业。晋武帝认为应该谨慎行事，不宜冒进，让杜预对部下进行节制。
冬季悄然而过，天气渐暖，贾充乘机上书晋武帝说：“天气渐暖，江淮低湿，必起疾病，应该马上班师回朝。倘若真出了问题，即使腰斩了张华也不足以谢天下啊！望陛下三思！”
杜预认为三军势如破竹，应该乘势一鼓作气拿下建业，便并没有节制部下，而是指挥三军直接合围建业。
王浚水军自益州而下，向建业速进。在长江之上，遇上了铁索缆绳横跨大江。于是王浚采取了火烧铁索的办法，将铁索融化，致使水军首先抵达建业要塞石头城。
孙皓得知自己的主力已经被完全消灭，自己也未曾见到过这样强大的敌人，如天兵一样突然就到了自己的眼前，一时间不知所措，只好狼狈投降。在石头城上挂起一白幡。有诗赞曰：“王濬楼船下益州，金陵王气黯然收。千寻铁锁沉江底，一片降幡出石头。”
西晋太康元年，东吴亡国，三国归晋。
东吴为西晋所灭后，晋武帝很为之自豪，自认为是自秦皇汉武之后第一个能够将天下囊括于手的千古一帝。
武帝一大早就来到朝堂之上与众文武大臣商讨接收东吴事宜。他很是兴奋地提起衣袖，问道：“昔秦皇扫平六国，一统河山！今日朕不及一载便吞并东吴，天下归依，朕比秦皇何如？”
贾充叩首称道：“吾皇之功堪比秦皇汉武，非千古一帝不能相提并论！”
众人都叩首称臣：“吾皇万岁！万岁！万万岁！”
武帝一览群臣小，很是释然：“诸位平身！”
他又问道：“吴主孙皓当如何处置？”
荀勖上前答道：“吴主暴虐，堪比殷纣，忠良无不闻而远之，天下百姓无不欲食其肉肤！望陛下取其头颅，悬于城头，以应民心！”
武帝思索一下，便问军师将军萧恪：“依子舒之见，孙皓当如何处置？”
子舒回答：“孙皓虽然暴虐，但罪不当诛。一者孙皓已臣服于陛下，二者以表陛下皇恩浩荡。”
荀勖一听，反驳萧恪道：“萧将军莫非为昔日背叛东吴而一直愧疚到今日吗？”
萧恪反问道：“生杀之事，莫非由公曾定夺？”
荀勖不语，晋武帝见状，说：“诸位莫急！等朕他日见过孙皓再说？”
其实晋武帝并不大关心孙皓的死活，而关心的是他能从这次胜利中获取到什么。
晋武帝在打点东吴方面所缴获的战利品时，特别关注吴国宫廷的千万佳丽，特意嘱咐手下，一定要将那些江南美人们带到京都洛阳。
不久佳丽们就跟孙皓一同来到洛阳，武帝见孙皓带来无数佳丽，心里很是高兴，便将五千佳丽安顿在自己的后宫里，而后会见了向自己投降示弱的吴王孙皓。
孙皓见到晋武帝的第一件事就是跪地求饶：“吾皇万岁！万岁！万万岁！”
晋武帝看着这位昔日不可一世的江南霸主，今日却沦为了自己的手下败将，心里真替孙皓感慨，却很自豪的说：“