在真正的历史上，万历有一个不算好的童年，因为出生前，自己的奶奶便失宠，以至于自己的父亲裕王朱载垕，也就是后来的隆庆帝也跟着不受待见。
嘉靖四十一年（1562年）八月十七日，朱翊钧出生在裕王府，是朱载垕的第三子。朱翊钧的诞生给裕王府带来欢乐，王府张灯结彩，来道贺的人络绎不绝，热闹非凡。然而，这种喜庆的气氛很快就烟消云散了，代之的是人人自危的恐怖现象。
原来朱翊钧的祖父嘉靖皇帝，对于这个皇孙的出世并不高兴，而是产生一种愤恨的心理。因此，关于朱翊钧的诞生，没人敢报告皇帝，更不敢为之起名字，结果朱翊钧长到好几岁了都没人敢给他取大名。
直到5岁时，这个皇孙才有了朱翊钧这个名字。但嘉靖皇帝的三个儿子中前二个早早夭折，只有第三子朱载垕幸存下来，所以当嘉靖皇帝死了之后，朱载垕毫无争议地成为大明王朝的新任继承者。
老爸成了皇帝，儿子自然没人再敢轻视了，朱翊钧也就是万历的地位也才算彻底得到了改变。但朱载垕似乎也遗传了嘉庆皇帝的某些传统：几个儿子中老大老二早早夭拆，位列第三位的朱翊钧也成了皇位的当然继承人。
隆庆六年（1572年）五月二十二日，宫中传出隆庆帝病危的消息。二十五日，内阁大学士高拱、张居正、高仪被召入宫中。高拱等人进入寝宫东偏室，见隆庆帝坐在御榻上，榻边帘后坐着皇后陈氏、皇贵妃李氏，10岁的太子朱翊钧就立在御榻的右边。
隆庆帝抓住高拱的手，临危托孤，“以全国使先生劳累”。司礼监太监冯保宣读给太子朱翊钧的遗诏：“遗诏与皇太子。朕不行了，皇帝你来做。
一应礼仪自有该部题请而行。你要依三辅臣并司礼监辅导，进学修德，用贤使能，无事荒怠，保守帝业。”三位大学士受托之后，掩泪而出。第二天，隆庆帝即崩于乾清宫。六月初十，皇太子朱翊钧正式即位，次年改元万历。
按照隆庆帝的布置，高拱是外廷的顾命大臣中排名最前的；在宫中，朱翊钧自然依靠冯保。但是，冯保与高拱的关系非常恶劣。此前，司礼监掌印太监职位空缺，高拱先后推荐了陈洪、孟冲，就是不愿让冯保做掌印太监。
冯保此人知书达礼，又喜爱琴棋书画，很有涵养，所以很受隆庆帝的喜爱。冯保利用皇权更迭之间的权力真空，轻松地通过一道遗诏，就驱走了孟冲，自己做了掌印太监。
但是，就高拱来说，对冯保自然是必欲除之而后快，在高拱的授意下，工科都给事中程文、吏科都给事中雒遵、礼科都给事中陆树德都开始弹劾冯保。由此，一场政治斗争势必不免，斗争中，冲突双方是冯保和高拱，而张居正表面上是帮助高拱的。但实际上，张居正与冯保关系非常密切，早就预谋赶走高拱。
隆庆六年（1572年）六月十六日，冯保就利用高拱曾经说过的“十岁太子，如何治天下”一语把自视甚高、性格粗直的高拱赶离京城。高拱一走，高仪也惊得呕血三日而亡，三位内阁顾命大臣中只剩下张居正一人。
万历朝的前10年，朱翊钧的生活基本上是受三个人的规范，一个是自己的母亲慈圣李太后，一个是司礼监掌印太监冯保，一个是内阁大学士张居正（字太岳）。
慈圣皇太后与太监冯保都喜欢书法。所以，朱翊钧很小的时候书法就极为工整。冯保在宫中，被皇帝称作“伴伴”、“大伴”，小皇帝对于冯保非常畏惧。
每次小皇帝与小太监玩的时候，看到冯保来了，就正襟危坐说：“大伴来了”。冯保的职责不但是对皇帝实行一般的教育，有时还要代皇帝朱批。
因此，他与张居正之间的联系要紧密一些。实际上，正因为内有冯保，外有张居正，万历初年的新政才能顺利地推行。
张居正对于朱翊钧的辅导和关怀无微不至，他为皇帝安排了详尽的视朝和讲读的日程表。大至朝廷用人之道，小至宫中的一些小节，张居正都要细细地与皇帝说。
万历朝的前10年，在小皇帝的支持下，张居正在政治上、经济上进行大刀阔斧的改革，政府面貌焕然一新，经济状况也大为改善。万历十年六月（1582年），一代名臣张居正病逝，朱翊钧从此开始亲政。
朱翊钧亲政后，曾主持了著名的“万历三大征”。先后在明王朝西北、西南边疆和朝鲜展开的三次大规模军事行动；分别为李如松（李成梁长子）平定蒙古人哱拜叛变的宁夏之役、李如松，麻贵抗击日本丰臣秀吉政权入侵的朝鲜之役，以及李化龙平定苗疆土司杨应龙叛变的播州之役，巩固了汉家疆土。
朱翊钧的老师、万历第一任内阁首辅兼万历新政的策划与执行人张居正过世后，万历十四年（1586年）十一月，朱翊钧开始沉湎于酒色之中（一说是染上鸦片烟瘾）。后因立太子之事与内阁争执长达十余年，最后索性三十年不出宫门、不理朝政、不郊、不庙、不朝、不见、不批、不讲。
万历十七年（1589年），朱翊钧不再接见朝臣，内阁出现了“人滞于