临终前的刘备将丞相诸葛亮、尚书令李严二人叫到自己的病榻前，郑重嘱托二人辅佐自己17岁的太子刘禅。刘备甚至还对诸葛亮这样说“你的才能超过曹丕十倍，必能安邦定国。若刘禅可以辅佐，拜托你辅佐他。如刘禅不堪辅佐，你可自取”吓得诸葛亮急忙拜倒在地，涕泣表白“臣定当竭股肱之力，效忠贞之节，至死方休”刘备又拿出写给刘禅的遗诏交给诸葛亮保管“人五十不称夭，吾年已六十有余，何所复恨，但以卿兄弟为念耳。勉之勉之。勿以恶小而为之，勿以善小而不为。惟贤惟德，可以服人。汝父德薄，不足效也。汝与丞相从事，事之如父“
4月24日，63岁的刘备在永安宫驾崩若能和曹操一样活到66岁，还可以看到曹丕之死。灵柩由诸葛亮奉还。李严被任命为中都护，留镇永安。孙权派冯熙前来吊丧。
5月，刘禅正式即位。尊吴氏为皇太后，大赦，改元建兴。立张氏为皇后。封丞相诸葛亮为武乡侯、益州牧，政事无巨细，皆决于亮。诸葛亮也开始实施自己依法治国的理念，约官职，修法制，集思广益。
不过诸葛亮的工作责任心实在太强。他刚独掌大权，要处理的事情可说是千头万绪，可他都要亲历亲为，连校簿书这样的工作都要自己来做。主簿杨颙为此劝谏，诸葛亮虽虚心接受，但终不能改。可以说：他11多年后被活活累死的命运在他的个性与处事方式已经注定了。杨颙去世后，诸葛亮曾为之垂泣三日。
5月，戏口的吴军守将晋宗杀害王直，投降曹魏。被曹丕封为蕲春太守，数犯边境。
5月，曹植被徙封为雍丘王。与任城王曹彰、白马王曹彪一起去京城朝见。据说这次朝见很不愉快，曹植那脍炙人口的七步诗就是此次所作。最后由于卞太后出面，才保得曹植安全无恙。但6月13日，曹彰在洛阳去世。
27日，贾诩去世。
6月，大雨。伊洛河水溢流，百姓溺死，房屋毁坏。
6月，孙权命贺齐率糜芳、刘邵等将突袭蕲春，生擒晋宗。
7月，朝见结束。曹植想与曹彪一起东归，结果遭监国使者反对。曹植就写了一首长长的五言古诗赠白马王彪来发泄自己的悲愤。
夏天，益州郡耆帅雍闿杀死太守正昂，通过士燮想求附于东吴，并生执太守张裔交给东吴，孙权便任命雍闿为永昌太守。但因为功曹吕凯、府丞王伉率吏士闭境拒守，雍闿无法去永昌郡任。便派部下孟获去扇诱诸夷，很快，诸夷就答应一同反叛。牂柯太守朱褒、越巂夷王高定二人也响应雍闿。就这样，益州、永昌、牂柯、越巂四郡一起叛蜀。收到消息后的诸葛亮因刘备刚刚驾崩，国家新遭大丧，决定抚而不讨，务农殖谷，闭关息民，民安食足而后用之。
8月11日，廷尉钟繇升任太尉，治书执法高柔代为廷尉。针对如今三公无事，不太参与朝政的现状，高柔疏劝谏，得到曹丕采纳。
15日，曹丕在荥阳县校猎，并准备东巡。又对前不久三路伐吴论功行赏，诸将各有进爵增户。9月19日，曹丕到达许昌。
尚书邓芝向诸葛亮进言“宜遣使与东吴修好”诸葛亮大喜“我早有此意，只是苦于找不到合适的使者。现在我已找到了，使者非你莫属”
10月，邓芝以中郎将的官职到达吴国。孙权前不久与刘备、曹丕各打了一场大仗，又曾向曹丕称过臣。这么复杂的关系，导致孙权内心狐疑，没有马召见邓芝。邓芝便自己表请见“臣此来，非但为蜀，也是为吴。大王若真的不愿见臣，那臣就回去了”孙权看后便下令召见邓芝。邓芝行礼完毕，便开口问道“大王今日欲与魏和？还是与蜀和”孙权道“孤是愿意与蜀和亲。但恐你们蜀主幼弱，国小势逼，不足敌魏。所以犹豫不决呢”邓芝道“吴蜀两国占据天下四州之地。大王乃命世英雄，诸葛亮也是一时俊杰。蜀有重险之固，吴有三江之阻。我们两国共为唇齿，进可兼并天下，退可鼎足而立。而大王若甘心事魏，曹丕要么征大王入朝，要么命太子内侍。大王若不从命，曹丕便会兴兵讨伐，我蜀也可顺流而进。如此，江南之地恐非大王所有了”孙权吴王默然良久道“你说的对！我决定与魏断交，与蜀连和了，会遣使前往定盟的”
12月12日，曹丕下诏：赐山阳公刘协的夫人汤沐邑500户，封刘协之女刘曼为长乐郡公主，食邑500户。
224年1月，曹丕下诏：除谋反、大逆外，其余皆不得相告。若有妄相告者，以其罪罪之。
3月，曹丕返回洛阳。4月，曹丕下令设立太学。依汉制设立五经课试之法。设置春秋谷梁传博士。
夏天，孙权派张温出使蜀汉，自是两国间信使不绝。孙权常把与诸葛亮打交道这一重大任务交给驻守荆州的陆逊。为此还专门刻了印，交由陆逊保管。孙权写给刘禅与诸葛亮的书信，常常先送到荆州给陆逊过目。若有不妥，陆逊可自行改定，然后再用专印封。
邓芝又一次来到吴国。孙权见到邓芝很高兴，道“等到天下太平，二主分治。岂非乐事”邓芝却回答道“天无二日，土无二王。