匈奴之后，曾将乌桓人民迁徙上谷、渔阳、右北平、辽东4郡塞外，设置护乌桓校尉，就地监领，使他断绝匈奴，为大汉屏蔽。
数十年过去，乌桓已渐渐强大起来，不甘心头顶上再有一个大汉或者匈奴压着。遂思反叛。然而乌桓人最先反叛的不是匈奴，竟是大汉！
冬天，匈奴三千多骑兵杀入五原郡，杀略数千人而去。后又有数万骑兵前来攻打汉长城，略取吏民而去。而从匈奴降者的口中得知，乌桓人曾打过匈奴，连匈奴先单于的墓都给他们挖了！壶衍鞮单于正思发兵报复，集合了2万骑兵准备攻打乌桓。霍光便想出一计：阳击匈奴、阴图乌桓！
霍光找来名将赵充国，问此计是否可行？赵充国认为乌桓、匈奴自相攻击，对汉朝正是大好事。我们只需坐山观虎斗便可。霍光又问范明友，范则力言可击。于是霍光让范明友担任度辽将军，率二万骑，杀出辽东郡。并千叮万嘱“兵不空出。若匈奴人跑了，你就直接去打乌桓，一定要打个胜仗回来”
范明友领命而去。出塞之后，果然匈奴兵已经退走，当即便挥兵杀入乌桓。乌桓刚与匈奴交战过，兵力疲乏，被范明友这样突击，势难拒守，顿时纷纷逃窜，被杀6000余人，三个乌桓王授首。范明友凯旋班师。
元凤4年（BC77）1月2日，18岁的汉昭帝刘弗陵元服。王侯将相、宗室、官吏、百姓普赐金、帛、牛、酒，中二千石官员及天下吏民普赐一级爵位。免收今年与明年的口赋。去年及之前的欠赋也全都豁免。天下大酺五日。
1月，丞相田千秋去世。2月12日，御史大夫王升任丞相，封宜春侯。
5月，汉文帝的祭庙正殿发生火灾。以汉昭帝刘弗陵为首，群臣皆素服致哀。同时命中二千石将五校作治。太常、庙令丞、郎、吏，皆犯大不敬之罪下狱。6月，大赦天下。身为九卿之一太常官的轑阳侯德被贬为庶人。
6月，骏马监傅介子出使大宛国，霍光并命他顺道前去楼兰、龟兹两国。只因这两国叛服无常，屡杀汉使。
汉武帝死后，霍光曾用桑弘羊前议，在轮台戍边屯垦。派去的屯田校尉是杅冞国的太子、曾在龟兹国做人质的赖丹。此事在龟兹国引起巨大反响。龟兹贵人姑翼对龟兹王说“赖丹本是我国的臣子，现在投靠汉朝，还在我国边境上屯田，必对我国不利”龟兹王深以为然，就把赖丹杀了。
而楼兰国则是一面事汉、一面讨好匈奴，往两国都派出了质子。楼兰王死后，在匈奴为质的王子安归回国，继任楼兰王。汉朝得知后，征召新王入朝，安归不肯。从此归附匈奴，不与汉通。
傅介子出使大宛国归来，便顺道去了楼兰、龟兹二国，严词相诘，两国王倒也认罪。不过随即发生了一件事：在龟兹国，恰有匈奴使者出使乌孙国经过龟兹，受龟兹王隆重接待。傅介子得知后，便率手下夜袭匈奴使者的营帐，砍下匈奴使者的首级，回国报功。朝廷将傅介子提拔为中郎、平乐监。
傅介子又来求见霍光，说自己愿意再出使龟兹国一次。这次准备直接刺杀龟兹王，好威示西域诸国。霍光则说“龟兹道远，不如楼兰。你若果有胆略，就去一试吧”于是傅介子亲自招募壮士，带上金帛，扬言颁赐西域诸国，一路到了楼兰。楼兰王安归一开始并不怎么在意，简单的招待了傅介子一行。
傅介子假装继续往西行，要出楼兰国境时，他对接待他的楼兰翻译官说“我奉大汉天子之命，持黄金、锦绣，远行颁赐诸国。汝王理应亲自出迎才是！奈何如此简慢呢？我明天就要去西国了。看来这些好东西，汝王是不想要了吧”
翻译官闻听此言，急忙回报国王。安归顿起贪念，要招傅介子回来。傅假装不肯，安归急了，忙带上左右近臣，往边境直追！傅介子当然就在边境上等着他…
见面之后，楼兰王安归捧出酒肉，热情招待傅介子。傅也故意将金帛展示在安归眼前。安归大喜，宾主畅饮欢快之际，傅介子对安归道“大汉天子尚有密诏传达。请大王屏退左右，我方好面陈”
安归没有多想，便起身随傅介子入帐中密语。突然傅一声大喝，安归身后便闪出两名持刀壮士，一刀刺去，安归直接毙命！帐外，楼兰国的官员闻变皆惊散。傅介子急忙出帐，大声道“汝王安归，私结匈奴，屡杀汉使，得罪天子，故遣我来诛杀！汝等无罪，现有安归之弟尉屠耆在我汉朝为质。已由大兵拥来，马上就可继位。汝等当效忠新王，毋生二心，否则将是灭国之祸”众人只有唯唯听命。
傅介子随即砍下安归的首级，快马送回长安请功。霍光大喜，下令悬首北阙下。同时召见尉屠耆，赐以汉朝宫女为夫人，备下车骑、辎重，派兵护送回国。由丞相率百官送出横门外。尉屠耆回国后顺利继位，并将楼兰国名改为鄯善。同时将国中一座伊循城献出来，由汉朝派司马1人、吏士40人在此屯田，同时也是监视。
7月23日，范明友受封平陵侯、傅介子受封义阳侯。
元凤5年（BC76）1月，汉昭帝同父异母的亲哥哥、广陵王刘胥来朝。汉昭帝下诏