陕北起义震惊了明朝统治者，崇祯皇帝准备利用剿抚兼施的策略尽快平息农民起义，三边总督杨鹤执行以抚为主，以剿为辅的政策，企图瓦解农民革命。在明军剿抚兼施进攻下，陕西战场义军除壮烈牺牲外，不少首领接受了明廷招安，呈现出时降时叛的复杂局面。为避开明军主力，王嘉胤翠军人晋，起义中心转移到山西。王嘉胤牺牲后，王自用联合高迎祥、张献忠、罗汝才各部，号称36营，在山西继续战斗，农民起义军由分散状态进入协同作战阶段。义军势力壮大，宣告了明朝招抚政策破产，主抚派杨鹤下台，洪承畴继任三边总督，集中力量围剿起义军。王自用在崇祯六年（1633年）作战牺牲，起义军在高迎祥领导下与明军展开了激烈搏斗，损失较大。为保存实力，起义军从山西转入河南，崇祯六年（1633年）冬，高迎祥、张献忠、罗汝才、李自成等经渑池县突破黄河防线，转移到明军力量薄弱的豫西，展开了新的战斗。渑池突围的胜利，不但使义军未被消灭，而且变被动为主动，对后来起义军势力壮大意义重大。
起义军渑池突围后，在豫楚川陕交界山区流动作战，与明军周旋，明军不得不分兵把守要隘，穷于追剿，陷入战线过长，兵力分散的困境。明将洪承畴为改变被动局面，以重兵包围起义中心地区，实施重点进攻，高迎样义军接连败于确山、朱仙镇（今河南开封西南）等地，连连受挫，被迫转入西部山区。崇祯九年（1636年）夏，起义军被圈困在丛山之中长达3个月。高迎祥率部从陕西汉中突围，遭到陕西巡抚孙传庭埋伏，被俘牺牲。
高迎祥牺牲后，起义军逐渐形成为两支劲旅，一支由张献忠领导，活动在湖北、安徽、河南一带；另一支由李自成领导，活动在甘肃、宁夏、陕西一带。崇祯十一年（1638年），在洪承畴优势兵力围攻下，起义军蒙受了很大损失。李自成兵败梓潼，退守岷州（今甘肃岷县）、临洮。张献忠败于南阳、麻城，最后投降了明军，起义转入低潮。为保存起义军力量，李自成率部进入河南，于崇祯十四年（1641年）一月攻占洛阳，镇压了福王朱常洵。张献忠经过一年休整，于崇祯十二年（1639年）五月再次起兵，在罗孚山（今湖北竹山东南）歼灭明军主力左良玉部，后转入四川，在达州战役中大获全胜，随即兵进湖北，于崇祯十四年（1641年）二月攻陷襄阳，镇压了襄王。李自成、张献忠相继攻占洛阳、襄阳，宣告了明朝围剿政策的破产。
张献忠、李自成两支大军相互应援，分别在川陕和河南战场与明军作战。张献忠于崇祯十六年（1643年）五月攻下武昌，把楚王投入江中。张献忠在武昌称大西王，初步建立了政权。次年，张献忠带兵入川，八月攻陷成都，在成都称帝，改元大顺，建立大西政权。李自成从洛阳转入湖广作战，于崇祯十五年（1642年）攻下襄阳，称新顺王，初步建立了政权机构。此后连克承天府（今湖北钟祥）、孝感、黄州（今湖北黄冈）等地，基本上摧毁了明朝在河南的精兵，“据河洛取天下”。李自成攻占襄阳后，在政治上提出“均田免粮”口号争取群众，军事上改变过去流动作战战术，派遣将领分守所克城邑，严密军事组织，建立各种军事制度，把军队分为骑兵和步兵两种，形成营队两组编制，战术上步骑配合，骑兵诱敌，步兵拒战，然后骑兵包抄合围。攻城时骑兵布围，步兵冲锋，昼夜三番轮攻。这表明起义军已由流动作战阶段进入阵地战阶段，已具备了推翻明朝的实力。李自成确定了先取关中，继取山西，后占北京的策略。
崇祯十六年（1643年）十月，李白成大军攻克泣关，率10万大军围歼明三边总督孙传庭，十一月起义军不战而进入西安。崇祯十七年（1644年）一月，李自成建立大顺政权，势力进一步壮大，把西安作为攻打北京的基地。然后，李自成亲率大军渡黄河进入山西，攻克太原，沿大同、宣府（今河北宣化），从北面包围了北京。另一路义军由左营制将军刘芳亮率领，渡黄河攻克山西上党（今山西长治），分取真定（今河北正定）、保定，从南面包围北京。三月十七日，李自成从昌平围攻北京，北京明军不攻自溃，十九日李自成率兵进城，崇祯帝在煤山自杀，明朝被推翻。
李自成进京后，面临的形势是如何消灭明朝残余势力，其中力量最强的是盘踞在山海关的宁远总兵吴三桂，成为起义军的心腹之患。出于对农民起义军仇恨的地主阶级本性，吴三桂投降了清朝，与清军联合镇压起义军。四月，李自成亲事大军攻打吴三桂，在山海关激战。在满汉军队联合进攻下，李自成失败，撤回北京。二十九日匆忙称帝，建国大顾，次日退出北京。
李自成撤出北京后，有计划地实施战略退却，经山西平阳、韩城进入西安。清军在清顺治元年（1644年）冬分兵两路进攻西安，次年二月潼关失守，李自成从西安经襄阳进入武昌，五月，李自成在湖北通山县南九宫山遭到地主武装袭击，壮烈牺牲。顺治三年（1646年），清军由陕南入川，攻打大西军，张献忠于次年七月撤离成都，北上与清军作战，十一月牺牲在凤凰山（今四川南溪