26日，埃里卡诺召集作战会议，权衡利弊后，他决定如果风向有利，应再度设法控制古巴的圣地亚哥港，否则别无出路，只能绕道大西洋，返回西班牙。
结果，天公不作美，风向始终未变，“无敌舰队”只得采取第二方案，返回西班牙。在抗击无敌舰队的海战中获胜的大明并未给敌人以决定性打击，西班牙舰队依然是欧洲最强大的舰队。大明的舰队追上了西班牙海军，双方在圣多明各西南的海岸上又进行了二次会战。
西班牙的战舰高耸在水面上，外形壮观，但运转不灵。大明舰队的吨位占优势，所以西班牙船只成为了大明战舰集中炮火轰击的目标。大明战舰行动轻快，在远距离开炮，炮火又猛又狠，打得“无敌舰队”许多舰只纷纷中弹起火。
刚刚在圣地亚哥军火库得到补充的西班牙战舰开炮向大明战舰射击，却不能命中大明战舰，大明战舰尽可能避免进入西班牙火炮射程之内，在远处灵活闪避，活动自如。这种远距离炮战使西班牙舰队的步兵和重炮不能充分发挥作用。激烈的炮战持续了一整天，“无敌舰队”被打得七零八落，两个分舰队的旗舰中弹、撞伤，一个分舰队司令被俘。
28日，西班牙全线退却，在退却途中，大明舰队紧追不舍。大明舰队又紧逼“无敌舰队”的一百多艘军舰，以优势兵力发起攻击。这时，“无敌舰队”其余八十余艘军舰正在十海里外，未能及时介入战斗。大明军舰高大灵活，机动性能好，其火炮射程也远远大于敌人，因此，大明战舰始终保持着有利于自己的距离作战。而西班牙火炮射程近，只能力图靠近大明战舰队，以便进行接舷战。大明战舰凭借强大火力压制对方，不让其靠近一步。战斗持续到晚上才以西班牙舰队受到重创而结束。这一战，“无敌舰队”被击沉86艘军舰，而大明军舰只有一艘被击沉，那就是已经重伤沈阳号。其余战舰虽有一些损伤，但无一被击沉。
“无敌舰队”集中起残余船只，从南面绕过西印度群岛向西班牙驶去。大明舰队虽取得胜利，但有一些舰只受创，加之弹药消耗过大，何宁远命令停止追击。
剩下的西班牙舰只乘着风势向西班牙逃窜，准备直接跨越大西洋回国。受损的舰队抵达亚速尔群岛时，遇到猛烈的大西洋风暴掀起的巨浪。战舰漏水、损坏，船员饥饿、生病，他们孤立无援地在海上随风漂泊。许多战舰撞上了岩石；另一些战舰进水下沉，消失在浪涛之中。风暴狂吹了一个月。还有一些战舰在亚速尔群岛的海岸外失踪，近万人被淹死。许多好容易登上爱尔兰海岸的幸存者也被杀死或饿死。
到1533年八月，“无敌舰队”仅剩47艘残破船只返回西班牙，近乎全军覆没。而大明战舰只损失一艘，海员损失不到四百人。
1533年西班牙无敌舰队被大明舰队所击败，在精神上的杀伤是巨大的。在此之前，西班牙人创造了一个又一个的奇迹，从发现新大陆到只用几百人就征服了美洲、环球航行、大败土耳其舰队、白银矿的发现和开采和遍布全球的贸易点和殖民地，这些成就让西班牙人产生了一种错觉，认为他们是上帝的选民是不可被击败的。而美洲被大明的占领，以及无敌舰队的毁灭则把这种自信击的粉碎，从此西班牙开始了衰退之路，直到被大明帝国所征服。
不过，西班牙人不肯认输，他们伙同葡萄牙，准备再战一场。11月6日，他们搜罗了剩余的战舰，强迫葡萄牙人和他们一起出兵，薄雾散尽，一百三十九艘战舰再次出现在浩瀚的大西洋上。
近两万三千名西班牙和葡萄牙的海军将士非常乐观，在他们眼中，正如在所有欧洲人的眼中一样，大明只是一个半开化的国家。虽然西班牙人他们被大明海军痛击了一顿，但他们认为白种人就是比黄种人强大。提奥多尼欧作为葡萄牙舰队的司令，他在葡萄牙的旗舰里斯本号上，而西班牙人的舰队司令贝格贝德尔则在西班牙旗舰马德里号上。他们两人忧心忡忡，和一般水兵不同，他们深知自己面对的是怎样的对手，也深知自己的实力究竟如何。
这支舰队本是一支极具威慑力的海上劲旅，但是他们要对付的是大明帝国的舰队。
葡萄牙人和西班牙人的弹药虽然充足，火炮的射程却比明军要短。提奥多尼欧和贝格贝德尔甚至怀疑葡萄牙和西班牙的联合舰队是否能安然到达目的地，即使到达了西印度群岛，他们也无法去解救古巴和里约热内卢。等待他们的命运，看起来也只有被绝对优势的大明军队所摧毁。
提奥多尼欧和贝格贝德尔从一开始就知道，这是一场堂吉诃德式的战争。他们不是为了胜利而战，而是为了捍卫西班牙和葡萄牙的荣誉而战。他们心痛地望着这支意气风发的联合舰队，它像是八十多年之前覆灭的东罗马帝国的幽灵，为了守护欧洲的光荣与梦想，带着最后的勇气与毅力，奔赴那注定通向毁灭的命运。
在西班牙国王和葡萄牙国王的命令下，西葡联合舰队离开西非海岸的佛得角，驶向美洲。
当西葡联合舰队离开佛得角的时候，当地的大明监视船只向大明舰队发出了警报。