大明的军队在征服了东南亚之后，将目光投向了海岸，首先被大明的海军所盯上的是柔佛苏丹国。
大明的海军由柳铁塔率领，从曼谷旁的暹罗湾出发。这次随同柳铁塔一起出征的有88艘军舰，50艘运兵船，其中36艘是三层甲板战列舰，其余50艘为两层甲板战列舰。合计“侧舷”火炮1268门，官兵36820人。
大明对手柔佛苏丹，其实无法承受明军的攻击。因为明军实在太强大了，作为大明的属国，柔佛苏丹实在不该与大明发生这样的一场战斗，可惜柔佛苏丹不甘心不战而降，所以这场战争不得不打。
柔佛苏丹是马六甲苏丹王朝的延续，马六甲王朝是于1402年由拜里米苏拉苏丹所建立的王国，中国明代称为满剌加国，其王城即是如今的马六甲市，全盛时期的国土范围覆盖泰国南部至苏门答腊西南部。1511年，葡萄牙殖民者对马六甲王朝进行侵略，并在1528年殖民马六甲。
拜里米苏拉原为室利佛逝，巨港东南区域的王子，此地为现今印尼大区苏门答腊省东南区域的王子。因当时室利佛逝被满者伯夷国攻占，王子由巨港逃至淡马锡，现今新加坡市。拜里米苏拉为了吞并地盘，刺杀了收留他的当地酋长，后被酋长的部下追捕而逃往北方。在途中一棵满剌加树下休息时，看见一条猎狗将一只小鼠鹿逼到绝境，小鼠鹿为了自卫，将狗踢进河里。如此觉得这是一块吉祥之地，于是将此地命名为满剌加，即现今马六甲，并定居在此。
初期的满剌加必须交纳每年的40两黄金给暹罗国，而南面又有满者伯夷国的威胁。在永乐元年，拜里米苏拉随京官尹庆到大明国拜见明成祖，正式向大明国进贡，当年明成祖正式封拜里迷苏剌为满剌加国王，并赠予诏书和浩印。
马六甲王朝在全盛时期，是个闻名于世的港口及经贸中心。由于其位置处于航海及经贸的中心，又有良好的深水港口，东去资源丰饶的东方文明古国，西接印度、阿拉伯世界及欧洲西方列强，使到马六甲不仅成为繁荣一时的商业中心，它也同时成为东西方多种文化互相碰面及交流的地方。大明的郑和就曾在七度下南洋的时候，到过马六甲。为了促进两国之邦交，明朝的公主汉丽宝更是被远嫁到马六甲来。
15世纪起，葡萄牙走在了向东方前进的前列。马六甲是他们前进东亚最繁荣国家大明最近的桥头堡。
16世纪初终，盛极一时的马六甲海峡，很快引起了西方新兴海权国家的觊觎，葡萄牙、西班牙相继来到马六甲。
此时，葡人的脚步已来到印度洋，并准备染指马六甲。第一任葡属印度总督阿尔梅达虽然在印度洋开创了局面，但他的政策仅将葡萄牙人的活动局限于印度洋沿岸。第二任葡属印度总督阿尔布克尔克改变了阿尔梅达的保守政策，他设计了把******从香料运输中完全排挤出去、控制3500英里印度洋的宏伟计划。
1509年，葡萄牙人曾经到达过马六甲，受到了当地人的猛烈袭击，他们撤退了。但这场战争，让葡人认识到要占领马六甲，控制马六甲海峡入海口，必须从军事上先占领马六甲河上的大桥。这是马六甲城的咽喉之地。
1511年7月1日，阿尔布克尔克率领一支由18艘舰船、1200名葡萄牙士兵及200多名马尔巴拉援兵组成的舰队到达马六甲，提出了释放战俘、赔偿以及割让一块土地来修建要塞的要求。当时的马六甲是一个10万人的城市，由3万马来人和爪哇人守卫着，双方兵力悬殊，因此当地苏丹拒绝了葡萄牙人的要求。7月24日，葡萄牙人发动了第一次攻击，由于没掌握潮水的关系，葡舰船无法进入河道，只好等待潮水的涨起。而马六甲苏丹组织了强大的抵抗，迫使阿尔布克尔克下令撤退。
8月10日阿尔布克尔克又组织了进行了第二次攻击，成功占领了大桥，接下来他们又占领面向马六甲河、依山建立的马六甲王国与清真寺。苏丹及其王子派出20头大象企图阻上葡人的攻势。
黑夜降临后，葡人终于占领了大桥两侧的制高点。
8月24日，沿着街道，葡兵并排清除来自各方的零星抵抗。马六甲苏丹见大势远去，黯然丢下富甲一方的马六甲城。苏丹玛率领残余退到巴莪从事复国的运动，他的后裔偏安柔佛，建立了柔佛王国，继续马六甲的王统。
此时阿尔布克尔克下达到了抢掠的命令。抢掠行动持续了一整天，珍宝数以万计，几乎是马六甲王国三分之二的财富。攻占了马六甲的葡人，照例进行了屠城。
马六甲城沦陷了，立国110多年的东南亚王国灭亡了。
在马六甲，葡人看到了前进东方的希望。
葡人获得相对真实的大明的印象是从马六甲开始，迈向中国的脚步也从马六甲开始。
达伽马的船队抵达今印度半岛西南部喀拉拉邦的科泽科德一带的古里后，便大规模系统地搜集有关亚洲的地理和人文资料，主要目标是远东的大明。葡萄牙占据果阿后，更加关注大明，在印度生活半个世纪的历史学家戈雷亚称当