佛朗机使者带着嘉靖皇帝的国书回到了葡萄牙，没想到葡萄牙国王曼努埃尔对明朝皇帝并没有放眼里。
他命令自己的使者做好两手准备，要是明朝武力不行，就强行征服，如果武力强大就结成同盟。
国王便授权印度总督派遣一支远征船队向中国进发，司令官为费尔南·皮雷斯·德·安德拉德，船队中还有一名叫做托迈·皮雷斯（Tomé Pires）的药剂师。
这个人是一个东方通，在此之前撰写过一本介绍马来西亚、爪哇、苏门答腊等地区概况的书籍。此次来华，他肩负着代表葡萄牙国王拜见中国皇帝，以便签署贸易协定的使命。托迈·皮雷斯首先来到广州，会见了当地官员，获得了北上的授权。得到允许后他们立刻启程，但是后来由于种种原因未能到达北京便被迫折返了。回到广州后这些外国人立即被拘押了起来。这是为什么呢？
原来此时舰队司令官费尔南·皮雷斯·德·安德拉德等不及托迈·皮雷斯，自己先回马六甲了；中国方面的指挥权被交给了他的弟弟西蒙（Sim?o de Andrade）。这个弟弟远不如哥哥稳重，以为中国和几内亚、安哥拉、莫桑比克、印度、马六甲等地一样，也是个不堪一击的主儿，只要按照以前的做法就能很快将其控制。
1521年八月底（此时嘉靖皇帝已继位），时年56岁的广东海道副使汪鋐奉命驱逐佛朗机人。此时葡萄牙人由阿尔瓦雷斯率领，已占据“屯门岛”附近若干年，不久前又新加入了卡尔佛（Diogo Calvo）的一艘大海船。汪鋐已料到葡萄牙人不肯轻易离开，因此先加强了军事力量，汪鋐主要的备战措施如下：加强了南头寨及东莞守御千所的兵力；收集战船及渔船，以备军用；加强保家卫国的宣传，组织兵力；在望族乡绅吴瑗、郑志锐的帮助下，招募民兵，并询问海情。
汪鋐探知葡萄牙人的战船体形巨大，火炮射程远，命中率高。
完成备战后，汪鋐对葡萄牙人宣诏，要求葡人尽快离去，但葡人对此并不理会。于是汪鋐派军队驱赶葡人，遇到武装抵抗。汪鋐亲率军民猛攻葡人船队，此时又有科埃略（Duarte Coello）及雷戈（Ambrocio do Rego）各带两艘大船前来援助葡人，明军终因葡人火炮猛烈而败阵。
汪鋐在第一次进攻失败后，新制定了作战计划。准备了一些装满油料和柴草的小舟，待一天刮起很大的南风，汪鋐率军士4000众，船只50余再次攻打葡人船队。先将一些填有膏油草料的船只点燃，火船快速朝葡人船只驶去，由于葡人船只巨大，转动速度缓慢，无法躲开火船进攻，很快燃烧了起来，葡人大乱。汪鋐又趁机派人潜入水下，将未起火的葡人船只凿漏，葡人纷纷跳海逃命。然后汪鋐命军士跃上敌船与葡人厮杀，葡人大败。最后剩下三艘大船（卡拉克？），在9月7日趁天黑逃到附近岛屿藏身。天亮后，风向逆转，葡人才借强劲的北风勉强逃过明军的追击，逃回已窃据的满剌加。至此，中国收回被葡人盘踞的“屯门岛”及经常滋扰的“屯门海澳”及“葵涌海澳”。
此战明军出动兵力为4000，船50；葡萄牙兵力据说为1000，船5艘，比例要小于葡萄牙在印度洋的许多仗，但明军还是成功利用了16世纪的欧洲船依然不够灵活的弱点取得了胜利。当时明朝人士的心理底线还是比较高的，对这样以多胜少的胜利评价为：“不数年间，遂启佛朗机之衅。副使汪鋐尽力剿捕，仅能胜之”，一个“仅”字就能看出对此还并不满意啊。
嘉靖皇帝得知广东的胜利后，下令对汪鋐进行嘉奖。但是，又命令不要自高自大。下任使者，如果来到大明，马上派人护送他们由陆路进京。这时，大明的陆路运输已经发展起来。使者可以乘坐大车直接进京。
葡萄牙人取代了阿拉伯人成为了印度洋贸易的实际控制者；这直接导致了地中海的衰落，而南大西洋取而代之成为东西方贸易的主要航道；里斯本发展成为非洲贸易和东方贸易的超级中转站，所有来自这些地方的商品都被运送到里斯本，在几内亚公司或是印度公司进行分配调度后才能发往欧洲各地；在贸易活动丰厚利润的吸引下，大批的农民涌入沿海城市寻找出海机会，葡萄牙的农业出现了衰落的迹象，国家开始依赖于海外贸易；在向其他欧洲国家出口许多异国商品的同时，本国也开始大量进口外国的产品。
由于农业的衰落，农村劳动力的缺乏，依靠土地生存的教会和传统的贵族阶级不可避免地走向了没落；与此同时，从事商业活动的资产阶级和参与海外扩张的贵族或掌握钱财，或握有大权，成为了时代的宠儿；铺张浪费、盲目攀比的奢华之风也开始在社会上盛行；有钱人开始使用黑奴；在这片铺天盖地的铜臭味中，中世纪纯朴节俭的民风一去不复返了。
在航海活动的带动下，天文学、数学、地图绘制技术等等都得到了长足的发展；地理学、植物学、动物学、医药学等方面的知识也在此背景下大大丰富了起来；欧洲人认识了新的人种、新的民族、新的风俗习惯、新的