自从永禄二年起，甲斐国内便开始出现疾病流行，起初范围和疫情并不严重，故而身为当主的武田信玄也并没有过于在意。然而，随着上杉军的再次侵攻和领内人员伤亡增多之后，疫情渐渐地开始严重起来。
不仅如此，甲斐国内眼下还爆发了旱灾，就连河口湖也一度枯乾。这对于武田家来说可谓是祸不单行。
而且，武田信玄光是眼下安抚甲信两国各地豪族、帮助豪族们的领内恢复生产、对位于边境的城池兵砦进行普请等等就耗费了大量的人力、物力和财力。
由于近几年来武田家接连在北信浓、西上野、相摸国等地兵败，以及沉重的军役和劳役，使得信浓各地武田家旗下的豪族们生出离心。就连北信浓先方众中的室贺、望月、祢津、芋川、塔原、岛津等豪族们也开始秘密与上杉家进行接触，意图在合适的时机倒向上杉家。
同时随着武田信玄没能及时救援佐久郡，导致了具有重大影响力的大井家和前去救援的诹访先方众的惨败。这次惨败也引起了甲斐、南信浓各地国人领主们的抱怨，马场信房、保科正俊、木曾义昌、小幡虎胜等重臣再次向武田信玄说明“是役也，甲信两州军兵多死，国人已不堪重负，心生愁怨”的情况。另外，尤其是信浓守护代大井氏的一门亲族众大多战死，对信浓各地的豪族们产生了很大的冲击。使得武田家在佐久郡的统治发生了混乱和动摇。
而武田家军师山本勘助已经看出了东国大势，已难扭转，山扇（山内上杉、扇谷上杉）一体，其志难夺。武田家眼下唯有静观其变了，论国力和实力已经无法与上杉家展开长期的拉锯战，飓风过岗，伏草惟存。虽然山本勘助多次向武田信玄进言并且劝阻他暂停对上杉家的一切敌对行为，然而武田信玄却并不采纳。就连从京都赶来骏河的武田信虎也觉得武田家若是继续与上杉家打下去很有可能会断绝家名，故而武田信虎积极与谦信书信往来，希望能够让谦信在战胜武田家后保留甲斐源氏的血脉。
武田信玄虽然对这一切自然是心知肚明，但是有些事情就算是你明知道会遭到强烈反对也还是要去做。他很清楚继续和上杉家打下去会是什么样的结果，但是不继续与上杉家打下去的话，武田家的发展和生存空间便会被限制在东海道的三河、远江、骏河的和甲信等地。而甲斐是座大盆地从盆地中流淌的笛吹川、釜无川成为最致命的灾害，几乎年年风灾暴雨都会受到水害侵袭，如今的甲斐总石高二十余万石，因为战乱频发加之天灾人祸使得总人口却只有近二十万万人。武田家几代先祖积极开拓进取，所为的就是带领甲斐武士们走出穷乡僻壤的山窝窝，在甲斐之外有富饶的土地秀美的山水，这一点在过去的十几年里无数次被证实。正所谓由俭入奢易，由奢入俭难，众人都享受过山外的美好生活后，根本没人愿意继续窝在甲斐做苦兮兮的山武士。
与此同时，三好长庆偕同家臣松永久秀等七十三人在界受洗。没过多久，八月二十日，管领细川晴元病逝，而三好长庆也在接连失去两个弟弟的打击下身体开始急速衰弱起来。国事尽为松永久秀、三好三人众（岩成友通、三好长逸、三好政康）等人所控制。三好长庆嫡子三好义兴武勇能断，然而由于黄疸的病因导致他在八月二十五日于芥川山城病亡，享年二十岁。
三好长庆在接连失去了众亲兄弟与长子，随即变得精神恍惚起来。松永久秀随后在已经病得精神恍惚的三好长庆面前进谗言，诬告其弟安宅冬康意图谋反。三好长庆在大怒之下，命令其弟安宅冬康自尽。八月三十日，三好长庆在无尽的失落与孤寂之中一病归西，享年三十八岁，法名聚光院眼室宗进。叱咤风云的三好四兄弟在短短几年内就全部西去，三好家在京畿一带的统治也到了尽头，三好家中尽是四分五裂一片凋零的景象。
随着三好长庆的病亡，三好重存在担任后见役的三好三人众、松永久秀、三好康长等三好家重臣的拥立下，继任三好家家督。并且从征夷大将军将军足利义辉处拜领通字“义”，更名为三好义继，并且因足利义辉的奏请而叙任左京大夫。然而，三好义继过于年幼，成为了家中权臣三好三人众和松永久秀等人手里的傀儡。
不仅如此，原先统合在三好长庆旗下的三好家势力范围，也发生了翻天覆地的变化——起家的领国阿波国，实际成了三好义贤之子长治的地盘，但是三好长治当时还没到十岁，实权在其重臣筱原长房的手中；河内国，实权者是三好长庆的叔叔“笑岩”三好康长，他占据着高屋城，是三好家中元老级别家臣；赞岐国也与三好家分离了，继任十河家督的，是三好义贤的另外个儿子，即后来的十河存保。三好长庆当初的同族分治的恶果，此时一览无余，那就是一旦核心消失，便再也没有原先的凝聚力了。
先前，在三好长庆奄奄一息的时候，三好三人众与松永久通（松永久秀之子）一起来到他的病榻前，向长庆申请废黜时任征夷大将军的足利义辉和拥立堺公方（之前两细川对抗时，阿波细川和三好家曾拥戴了足利义澄的次男义维，在堺成立了幕府，后来又转到了阿波平岛）足利义荣为新将军