噶尔丹取得准噶尔的统治权后，一反其父兄抗击外来侵略、捍卫民族主权的立场，而逐渐走上与沙俄相勾结的道路。噶尔丹在沙俄的挑唆和指使下，开始把注意力转向东方，把矛头指向喀尔喀蒙古地区。1688年，正当蒙古族人民英勇抗击戈洛文率领的沙俄侵略军，打得俄军丢盔卸甲、抱头鼠窜之时，噶尔丹竟丧心病狂地突然率兵越过杭爱山，大举进攻土谢图汗，从背后向喀尔喀蒙古军民施放暗箭，迫使喀尔喀蒙古诸部南迁。1690年6月，噶尔丹以为有俄国的支持，有恃无恐，以追击喀尔喀为名，又向漠南喀尔喀蒙古进攻，俘掠人口，抢劫牲畜。他还公然向康熙帝提出“圣上君南方，我长北方”的分裂主义要求，妄图把中国北部置于他的农奴制统治之下。
清政府为了保卫边疆的安宁，反抗沙俄的侵略，对准噶尔部封建主噶尔丹进行了坚决的斗争。清政府在外交上与沙俄侵略者展开针锋相对的斗争，同时在政治上和军事上也作了一系列准备。康熙帝认为，若听任噶尔丹荼毒塞外，将势成毒痈。要使边境得以安定，国家得以长治久安，不能贪图一时苟安之计，而必须顺其民心，消灭噶尔丹叛乱分子，才能保障国内安定。因此，康熙帝决计亲征。
1690年7月2日，康熙帝组成以和硕裕亲王福全为抚远大将军和以和硕恭亲王常宁为安北大将军的左右两路大军，分别出古北口和喜峰日。7月14日，康熙帝也从北京启程，24日迸驻博洛河屯（今河北隆化），节制诸军，统筹全局，开始了康熙帝的第一次亲征。8月1日，清军全线出击，大战于乌兰布通（今内蒙古克什克腾旗境内）。清军大败噶尔丹军于乌兰布通峰下，噶尔丹乘夜色昏暗偷渡西拉木伦河，向北溃逃。逃回科布多时，2万军队仅剩数千人。噶尔丹自乌兰布通战败后，仍盘踞科布多地区，集合残部，休养生息，以期东山再起。他一面派人去沙俄活动，企图获取更多的军事支持；一面煽动内蒙古科尔沁等部作乱，并杀害清政府官员，不断骚扰边地安宁。，针对噶尔丹的骚扰滋事，清政府除加强军备外，主要是展开政治攻势，以期政治解决。
1695年5月，在沙俄的怂恿和支持下，噶尔丹率骑兵3万向东进犯，到达巴颜乌兰一带，又点燃起叛乱的战火。1696年2月，康熙帝发兵10万，分三路大举出击：东路由黑龙江将军萨布索率东三省军队越兴安岭出克鲁伦河进剿；西路由抚远大将军费扬古率陕西、甘肃兵勇由宁夏北越沙漠沿翁金河北上，以断敌军归路；中路为主力，由康熙帝亲率出独石口，直奔克鲁伦河，与东西两路协同夹击。
噶尔丹得知康熙皇帝亲自统率大军进抵克鲁伦河时，不敢迎战，尽弃庐帐、器械，乘夜西窜。清军进抵巴颜乌兰时，扑了个空。康熙帝为了捕捉噶尔丹叛军主力，一面命总兵岳升龙、马进、白斌等辜精兵轻骑穷追噶尔丹叛军；一面密谕西路军统帅费扬古堵截噶尔丹叛军脱逃之路。5月13日，西路军在昭莫多（今蒙古乌兰巴托以南的宗莫德）与噶尔丹叛军相遇，双方展开了激烈鏖战。在清军浴血奋战下，自午至暮，大败噶尔丹军，杀死叛军3000余人。噶尔丹的妻子阿奴也被炮弹击毙。昭奠多一战，基本上歼灭了噶尔丹的叛军力量，清军取得平叛战争的决定性胜利。
噶尔丹战败后，率残部流窜于塔米尔河流域，成为一股走投无路、日暮途穷的流匪。但他顽固到底，拒不接受清政府的招抚，继续坚持分裂祖国的叛乱，作最后的垂死挣扎。为了彻底消灭噶尔丹势力，康熙帝认为必须乘其新败之后，捣其巢穴，以其“万年之计”。1697年2月，康熙帝举行第三次平叛的军事行动，命费扬古、马恩哈分别统率两路大军，共6000人，由宁夏出发，进剿噶尔丹残部。4月，康熙帝亲赴宁夏，指挥这次军事行动。
正当清军进发之时，噶尔丹集团内部分崩离析，众叛亲离，军队只剩下五六百人，噶尔丹成了孤家寡人。在清军征剿下，噶尔丹走投无路，遂“饮药自尽”。至此，沙俄支持下的噶尔丹的民族分裂叛乱被清政府平定下去。
噶尔丹败死后，他的侄子策妄阿拉布坦继续任准噶尔部台吉，准噶尔部又逐渐强大起来，和清政府发生矛盾冲突。1715年，策妄阿拉布坦在沙俄支持下，又发动叛乱，率兵2000人窜人哈密北境，侵掠五寨。后见哈密戒备森严，无法占据，又改为窜扰西藏。清政府得知策妄阿拉布坦派兵往西藏，即令出兵围剿。
1718年，康熙帝命皇十四子允禵为抚远大将军，统帅大军，驻节西宁，指挥进藏平叛的各路清军。1720年，清军两路从青海和四川出发，进军西藏，大败准噶尔军，大策凌敦多布狼狈而逃，率残部逃回伊犁。
康熙帝没有能彻底平定准噶尔贵族的叛乱就于1722年死了。他所制定的政策，由他的儿子雍正帝、孙子乾隆帝继续推行并得到贯彻。
1727年，策妄阿拉布坦死，其子噶尔丹策零继为准噶尔领袖。他的内外政策基本上遵循其父的路线，对东边也没有放弃向喀尔喀扩展的意图。1729年，雍正帝决定发兵征讨，命侍卫内大臣傅