曹丕篡汉自立。魏黄初二年（221年），群臣听到汉献帝被害的消息，劝已成为汉中王的刘备登基为帝，刘备不答应，诸葛亮用耿纯游说刘秀登基的故事劝刘备。于是刘备才答应，任诸葛亮为丞相、录尚书事，假节；同年张飞被害，诸葛亮领司隶校尉一职。
托孤
章武二年（222年）八月，刘备在东征夺回荆州的途中被打败，撤退至永安，诸葛亮大叹：“可惜法正故去，否则必能阻止刘备东征之举。”
1994央视版《三国演义》白帝托孤
至章武三年（223年）二月，刘备病重，召诸葛亮到永安，与李严一起托付后事，刘备对诸葛亮说：“君才十倍曹丕，必能安国，终定大事。若嗣子可辅，辅之；如其不才，君可自取。[你的才能是曹丕的十倍，必定能够安顿国家，终可成就大事。如果嗣子（刘禅）可以辅助，便辅助他；如果他没有才干，你可以自行取度。]”诸葛亮涕泣地说：“臣敢不竭股肱之力，效忠贞之节，继之以死乎！”刘备又要刘禅视诸葛亮为父。
延至四月，刘备逝世，刘禅继位，封诸葛亮为武乡侯，开设官府办公。不久，再领益州牧，政事上的大小事务，刘禅都依赖于诸葛亮，由诸葛亮决定。本来南中地区因刘备逝世而乘机叛乱，诸葛亮因国家刚逝去君主，先不发兵，而派邓芝及陈震赴东吴修好。
南征北战
南征
直至建兴三年（225年）chūn天，诸葛亮率军南征，临行前刘禅赐诸葛亮金鈇钺一具，曲盖一个，前后羽葆鼓吹各一部，虎贲六十人。后诸葛亮深入不毛之地（成语：不毛为今天缅甸北境八莫）讨伐雍闿、孟获，诸葛亮采取参军马谡的建议，以攻心为主，先打败雍闿军，再七擒七纵孟获，至秋天平定所有乱事。蜀汉在南中安定并获得一定兵源补充后，经过长期积累，有了北伐的基础。
北伐
⒈建兴六年（228年）chūn，诸葛亮事先扬声走斜谷道取郿，让赵云、邓芝设疑兵吸引曹真重兵，自己率大军攻祁山（今甘肃省西和县西北）。陇右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀。张郃出拒，大破马谡于街亭。诸葛亮拔西县千余家返回汉中。这是第一次出祁山。2、同年冬，诸葛亮出散关（今陕西省宝鸡市西南）围陈仓（今陕西省宝鸡市东），粮尽而退还汉中。魏将王双来追，被斩。
⒊建兴七年（229年）chūn，诸葛亮遣陈式攻武都（今甘肃省成县周边）、yīn平（今甘肃省文县周边）二郡。雍州刺史郭淮引兵救之，亮自出至建威（今甘肃省西和县西），郭淮退，遂得二郡。
1994年央视版《三国演义》中的诸葛亮
⒋建兴八年（230年）秋，魏军三路进攻汉中，司马懿走西城（今陕西省安康市西北），张郃走子午谷，曹真走斜谷。诸葛亮驻军于城固（今陕西省城固县东）、赤坂（今陕西省洋县东二十里）。时大雨三十余天，魏军撤退。同年，诸葛亮使魏延、吴懿西入羌中，大破魏后将军费曜（瑶）、雍州刺史郭淮于阳溪（南安郡内，当在今甘肃省武山西南一带）。
⒌建兴九年（231年）二月，诸葛亮率大军攻祁山，始以木牛运。时曹真病重，司马懿都督关中诸将出拒。诸葛亮割麦于上邽（今甘肃省天水县）。司马懿追亮至卤城（今甘肃省天水市与甘谷之间），掘营自守，有“畏蜀如畏虎”之讥。五月，诸葛亮使魏延、高翔、吴班赴拒，大破司马懿，汉军获甲首三千级，玄铠五千领，角弩三千一百张，于是宣王司马懿退还保营。六月，李严因运粮不济呼亮还。张郃追亮退兵至木门，中箭身亡——此为二出祁山。
⒍建兴十二年（234年）二月，诸葛亮率大军出斜谷道，据武功五丈原（今陕西省岐山南），屯田于渭滨，期间诸葛亮既屡屡遣使者下战书，又致巾帼妇人之饰，以激怒宣王司马懿，但司马懿忍辱据守不出，并以“千里请战”的妙计平息将怒。
病逝
八月，诸葛亮病故于五丈原。杨仪等率军还，有“死诸葛吓走活仲达”一事。
这六次用兵，出祁山只有两次；第四次是魏军主动进攻，蜀军防守，由于连rì大雨，山洪暴发，冲毁栈道，蜀魏并未交战。